MODO DE ACCIÓN DE GENES SUPRESORES EN TUMORES HUMANOS

Genes supresores de tumores:

 “Secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa aparición de  tumores.”¹

Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Estos codifican proteínas  en distintas regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo. Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las proteínas p53 y RB.¹

GENES PARA PROTEÍNAS EN EL CITOPLASMA

 APC   Está involucrado en cánceres de colon y estómago.

 DPC4 Codifica para una molécula en una ruta de señalización que inhibe la división celular. Involucrado en cáncer pancreático.

NF-1 Codifica para una proteína que inhibe una proteína Ras estimulatoria. Involucrado en neurofibroma y feocromocitoma , cánceres del sistema nervioso periférico y leucemia mieloide.

            Estos genes supresores de tumores actúan  bloqueando el flujo de señales a través de los circuitos estimulatorios del crecimiento. Esta proteína citoplasmática atrapa a la proteína Ras antes de que esta pueda emitir sus directivas promotoras del crecimiento. Las células carentes de NF1, han perdido un contrabalance importante para Ras.

NF-2 Involucrado en meningioma, ependimoma  y schwannoma que afecta la vaina que envuelve los nervios periféricos.

GENES PARA PROTEÍNAS EN EL NÚCLEO

MTS1 Codifica para la proteína p16, que forma parte  del reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio rango de cánceres.

 RB Codifica para la proteína pRB, uno de los principales controles del ciclo celular. Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de, vejiga, pulmón y cáncer de mama.

El producto del gen supresor de tumores RB, ejerce su efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular. En este período, esta proteína es unida al factor de la transcripción E2F. Por tanto el RB, mediante el secuestro de este factor de la transcripción garantiza que la fase S no pueda ser iniciada, también el complejo E2F-RB reprime la transcripción de otros genes. En el punto de restricción de la fase G1 del ciclo celular o cerca del mismo el RB es fosforilado por el complejo quinasa/ dependiente de ciclinas y esta fosforilación causa la liberación del factor E2F por el RB, el cual entonces activa los genes cuyas funciones son requeridas para la fase S, también derreprime otros genes cuya función estaba controlada por el mismo complejo.¹

 p53

Si el material genético de la célula resulta dañado o si algún sistema de control se desajusta, esta lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesión no es grave, la p53 detiene la división celular y activa los genes reparadores del ADN. Si la p53 estima que el daño es irreparable entonces ordena que se pongan en marcha los mecanismos genéticos para que la célula entre en apoptosis. Si este gen  sufre alguna mutación, no permite que la célula sea eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral. Este gen es el más frecuentemente mutado en los cánceres humanos.

WT1 Involucrado en el tumor de Wilm del riñón.

BRCA2

Mutaciones en BRCA2 están muy relacionadas con el cáncer de mama, siendo las mutaciones somáticas de este gen infrecuentes en la aparición del cáncer de ovario.¹

c. Proteínas implicadas en la transducción de señal

Un gran número de factores de crecimiento, citocinas, hormonas, y agentes químicos exógenos pueden inducir respuestas celulares vía eventos mediados por receptores que conllevan a la proliferación y/o diferenciación celular. Algunas veces estos factores inducen ambos. . Las vías de señalización intracelulares que acompañan estos procesos son variados y complejos. Frecuentemente, estas vías son activadas de manera inapropiada en las células cancerosas ya sea por la expresión inadecuada de un oncogen que específica un factor de crecimiento, un receptor para factor de crecimiento, o parte de las vías de señalización intracelular.

EVENTOS DE FOSFORILACIÓN/DESFOSFORILACIÓN

Incluyen:

o   receptores con actividad de tirosina cinasa.

o   receptores acoplados a proteínas que unen nucleótidos de guanina, los cuales a su vez pueden activar o inhibir a la adenilato ciclasa, activar hidrolisis de fosfoinositoles llevando a la activación de la proteína cinasa c  y la liberación de Ca++ intracelular, o modular canales  de iones.

o   receptores intracelulares,  para hormonas esteroides, hormonas tiroideas, y para ácido retinoico, los cuales tienen dominios de unión a DNA así como dominios de unión al ligando y pueden interactuar directamente con el DNA para modular la transcripción de los genes.²

TIROSINA CINASAS

Son un blanco potencial para alteración carcinogénica. La activación de estos receptores puede llevar a la fosforilación de varios substratos clave.

Algunos de los sustratos clave para los receptores acoplados con actividad de cinasa de tirosina incluyen:

o   fosfolipasa C gama (PLCγ), la cual, activa la hidrólisis de fosfatidilinositol, liberando diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (INSP3 ) que activan a la PKC y movilizan  la liberación de calcio intracelular;

o   la proteína activadora de GTPasa (GAP) que modula la función de las proteínas del proto-oncogenas.

o   tirosina cinasas de la familia src

o   PI-3 cinasa que se asocia con  la actividad transformante del antígeno T de polioma y de los productos de los genes v-src y v-abl

o   el producto del protooncogen raf que es una proteína con actividad de cinasa de serina/treonina.

PROTEÍNAS CON ACTIVIDAD DE FOSFATASAS

las fosfatasas regulan la actividad de varios receptores y en la función de ciertos genes que regulan el ciclo celular. El estado de fosforilación en tirosina aberrante en ciertas proteínas clave, tal como c-Src o c-Raf, que pueden llevar a la transformación celular, podrían en teoría presentarse debido a la desregulación de una cinasa o a la pobre expresión de una proteína fosfatasa. La pérdida de actividad de PTEN incrementa la fosforilación de PIP3 y lleva a la transformación celular. Por tanto, PTEN se considera un supresor tumoral, y esta proteína y sus substratos son blancos potenciales para nuevos agentes terapéuticos.

Una proteína fosfatasa de tirosina conocida como PTEN se ha encontrado mutada en canceres de cerebro, mama y próstata. ²

VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES QUE CONTRIBUYEN AL DESARROLLO DE UN FENOTIPO CELULAR TRANSFORMADO

Vía de señalización de ras. Estos oncogenes son miembros de una familia de GTPasas pequeñas que unen GTP y lo hidrolizan a GDP. Este GDP es intercambiado por GTP y el ciclo se repite nuevamente. . Se ha demostrado que ras se activa oncogénicamente por mutación en más de 15% de todos los tumores humanos, y en algunos tumores como carcinoma de páncreas la frecuencia es mayor a 90%. Las mutaciones que ocurren comúnmente en tumores humanos se encuentran en los residuos 12, 13 , 59 y 61, con las mutaciones en posiciones 12 y 61 siendo las más comunes. La mayoría de estas mutaciones disminuye la capacidad de hidrólisis del GTP de ras y hace que la molécula sea menos sensible a la estimulación de la actividad hidrolítica conferida por la proteína GAP. El efector de ras mejor estudiado es la cinasa de serina/treonina Raf, la cual se expresa en casi todos los tejidos. 2

d. Proteínas reguladoras nucleares

 En el núcleo  está el centro operativo de la división celular, aquí se localizan diversos protooncogenes y oncogenes con sus respectivas proteínas. Es por eso que determinados factores de transcripción ejercen papeles clave en la regulación de procesos de proliferación celular, inducción de apoptosis y/o reparación del DNA, cuya alteración está asociada a los procesos tumorales.

Los factores de transcripción son proteínas que, son capaces de regular la expresión génica en el núcleo. Su activación oncogénica determina que puedan actuar constitutivamente, sin necesidad de señales externas, estimulando la síntesis de proteínas implicadas en la promoción del ciclo celular. Esto puede conducir a un crecimiento incontrolado de las células y al crecimiento tumoral.³

 La autonomía del crecimiento puede producirse, como consecuencia de mutaciones que afectan a los genes que regulan la transcripción. Gran cantidad de oncoproteinas incluyendo productos de los oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL, son factores de transcripción que regulan la expresión de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas. De estos MYC es el más frecuentemente implicado en tumores humanos.

e. Reguladores del ciclo celular

El ciclo celular está formado por las fases G1, en donde la célula crece y ésta puede responder al efecto de factores estimuladores o inhibidores de la proliferación; la fase S, en donde las células duplican su material genético; la fase G2, en donde las células continúan creciendo y se preparan para la mitosis; y la fase M, en donde la célula se divide. Existe una fase fuera del ciclo celular llamada Go en donde las células se encuentran en un estado quiescente no proliferativo.

LA PARTICIPACIÓN DE LAS PROTEÍNAS DEL CICLO EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER

Una falla en la regulación en el mecanismo de control del ciclo reguladores negativos (proteínas supresoras de tumores). Los genes que controlan la proliferación celular durante el desarrollo, y que pueden conducir hacia un estado de malignidad cuando se da una alteración de los mismos, se dividen en: la Clase 1, que incluye los reguladores negativos clásicos del ciclo como la RB y los CDKI; la Clase 2, que incluye los supresores tumorales que no previenen el crecimiento directamente, pero previenen las mutaciones en los genes de la clase 1 y de los proto-oncogenes, tales como la p53 y genes reparadores del ADN; la Clase 3 incluye los reguladores del desarrollo, como el gene WT1, el cual se encuentra mutado en los tumores de Wilm, tumores embrionarios del riñón.⁴

Referencias

1.    Ríos M, Hernández M. Los genes supresores de tumores y el cáncer. Cuba. 2001;17(1):65-71. [citado 14 de Agosto de 2017] [en línea].  Disponible en: https://pdfs.semanticscholar.org/9100/c230967573b249ac6a9a21a6883297feeb45.pdf

2.    Soto I. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y CÁNCER. 2003; [en línea]. [citado 14 de Agosto de 2017] .Disponible en:  www.revistas.unam.mx/index.php/vertientes/article/download/33242/30425

3.    Santos E. Cáncer. [en línea] 2014; Madrid. [citado 14 de Agosto de 2017] Disponible en: http://www.cicancer.org/elcancer436.php

López R. LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Y EL CÁNCER. [en línea] 2003;[citado 14 de Agosto de 2017]. Disponible en: www.revistas.unam.mx/index.php/vertientes/article/download/33241/30424